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故乡的云-快讯 | 《Nature(天然)》杂志宣布北京大学汤富酬、乔杰团队研究成果 论述人类围着床期胚胎发育分子调控规则

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快讯

2019年8月22日,北京大学第三医院乔杰课题组和汤富酬课题组协作,在世界威望学术期刊《天然》(Nature,IF:43.07)在线宣布研讨成果“Reconstituting the tranome and DNA methylome landscapes of human implantation”(“运用单细胞转录组和DNA甲基化组图谱重构人类胚胎着床进程”)。该研讨运用体外模仿人类胚胎着床培育系统,经过与高精度单细胞多组学测序技能相结合,初次论述了人类胚胎着床进程(受精后第5天到14天)基因表达调控网络和DNA甲基化动态改变规则,解析了围着床期胚胎发育的分子调控机制。人类胚胎发育起始于精卵结合,受精卵经过屡次卵裂发育为由内细胞团和滋补层细胞组成的囊胚。人类囊胚着床一般发作在受精后的第5~7天,胚胎与子宫内膜黏附并逐步侵入,才干持续发育构成胎儿。天然妊娠情况下,20%以上的概率会发作停育或流产。已谋福数百万不孕患者的辅佐生殖技能,成功率一向徜徉在40%左右,即便经过胚胎植入前遗传学检测,挑选染色体正常的胚胎进行移植,依然会有一半左右的胚胎着床失利或前期流产。发作上述问题最重要的原因,便是前期胚胎的发育反常。既往对着床的进程研讨通常是运用小鼠等形式生物进行。依据世界公认的“14天准则”,对人类胚胎的研讨答应到受精后14天,但由于技能的约束,很难取得前期着床后(7-14天)的人类胚胎,人类围着床期胚胎发育的进程依然是一个“黑匣子”,有待揭开其间的奥妙。

故乡的云-快讯 | 《Nature(天然)》杂志宣布北京大学汤富酬、乔杰团队研究成果 论述人类围着床期胚胎发育分子调控规则
故乡的云-快讯 | 《Nature(天然)》杂志宣布北京大学汤富酬、乔杰团队研究成果 论述人类围着床期胚胎发育分子调控规则

协作团队长时间聚集于人类胚胎前期发育分子调控机制,先后树立了人类植入前胚胎和胎儿不同器官发育的基因表达或表观遗传图谱,在Cell、Nature等世界闻名期刊宣布了系列研讨成果。在既往研讨基础上,本研讨凭借人类胚胎体外长时培育技能,模仿了人类胚胎的着床和前期着床后发育进程,系统解析了这一要害阶段调控胚胎细胞谱系分解的基因表达和表观遗传特征。

图1 人类围着床期胚胎三维结构

该项研讨的首要发现有:

1.人类胚胎在囊胚后期逐步具有体外自我重构与着床的才能。

围着床期胚胎包含三类首要细胞谱系(上胚层、原始内胚层、滋补外胚层),各个谱系均逐步呈现出各自一起的基因表达特征,如上胚层呈现出清晰的多能性改变,原始内胚层则逐步开端表达卵黄囊发育相关基因;而与着床相关的滋补外胚层细胞则特化成为合体滋补层和细胞滋补层两类亚群,前者逐步表达与妊娠树立相关基因(如CGB宗族基因)。研讨还发现了新的合体滋补层细胞标志基因,如TCL6和TBX3。新的谱系符号基因有助于前期胚胎中的谱系判定,推进干/祖细胞衍生研讨。

图2 人类围着床期胚胎的转录图谱与分子特征

2.围着床期胚胎中X染色体失活与上调两种机制并存,调控X染色体上基因表达剂量。

X染色体剂量平衡一向是发育生物学重视的焦点之一,X染色体失活(XCI)关于女人(有两条X染色体)与男性(仅有一条X染色体)之间X染色体上基因的表达剂量平衡具有重要意义。

本研讨发现雌性胚胎逐步呈现出父源或母源X染色体随机失活趋势(XCI),但发育到12天的男女胚胎,X染色体剂量没有到达平衡;另一方面,X染色体基因的表达量应与常染色体剂量平衡,需求经过上调雌性或雄性中的X染色体(XCU)来完成。在晚期胚胎单细胞中活泼的X染色体,需求上调至两倍的表达剂量,到达和常染色体两个复制相同的表达剂量(X染色体/常染色体的表达剂量比从1:2上调到2:2)。该研讨发现,着床阶段,雌性和雄性胚胎细胞中均已发动X染色体上调,但没有到达上调两倍的状况。

3.围着床期胚胎中各谱系细胞具有特异性DNA甲基化特征。

DNA甲基化调控要害基因的转录,对保持细胞命运与谱系分解具有重要作用。运用团队研制的单细胞多组学测序技能对三类首要细胞谱系的DNA甲基化进行深度剖析,成果显现,三类首要细胞谱系在着床前,即囊胚发育阶段,具有类似的DNA甲基化形式;着床后,均发作了从头甲基化,敏捷取得了各自一起的DNA甲基化特征。这一成果表明,胚胎在着床进程中阅历了表观遗传重编程,DNA甲基化参加了细胞命运的决议。

此项工作关于知道人类前期胚胎发育及着床机制、探究着床失利的原因具有重要价值,为临床上前期流产、胎儿变形等疑问病例的诊治供给了新的理论依据。尽管,人类体内和体外胚胎发育的详细差异有待进一步研讨,但本研讨为优化体外着床系统,为多能干细胞的分解与胚胎发育相关研讨供给了重要依据。

北京大学博士后周帆,博士生汪睿、袁鹏、任一昕、毛雨诺为该论文的并列第一作者,汤富酬教授和乔杰院士为论文的一起通讯作者。该项研讨得到了北京市科学技能委员会、国家天然科学基金和国家重点研制方案的支撑。

文章链接:

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1500-0

文 | 仰故乡的云-快讯 | 《Nature(天然)》杂志宣布北京大学汤富酬、乔杰团队研究成果 论述人类围着床期胚胎发育分子调控规则东萍